Командир экипажа Бентон Болдуин пришёл в офис авиакомпании в 17:30, после чего проконсультировался с метеорологом авиакомпании и узнал прогноз погоды по маршруту следования. Согласно плану, полет до Кливленда должен был проходить на высоте 4000 футов (1200 м) через Ньюарк и Янгстаун; запасным аэродромом был указан Уиллоу-Ран в Детройте. Что до прогноза погоды, то из него командир узнал о находящемся к западу от Нью-Йорка холодном фронте с предфронтовой линией ветров, который должен был пройти аэропорт в 19:00. Командир не стал обращать внимание на прогноз о холодном фронте над аэропортом, так как он рассчитывал вылететь по расписанию - 18:30 (пилот перепутал время вылета). Однако обслуживание и загрузка самолёта затянулись, в связи с чем время вылета было перенесено на 20 минут позже - с 18:40 до 19:00. На борту находились 2575 фунтов (1168 кг) груза и 1300 галлонов (5910 л) топлива, а общий вес авиалайнера по расчётам составлял 60319 фунтов (27360 кг).
В 18:55 экипаж запустил двигатели, после чего запросил инструкции по выполнению руления. В ответ диспетчер дал разрешение следовать к полосе 13 и сообщил о поверхностном южном ветре с порывами юго-восточного направления и скоростью 20 миль (32 км) в час. В процессе руления командир запросил изменить полосу с 13 на 18, с чем диспетчер согласился. Вскоре лайнер встал на расстоянии 50 футов (15 м) от полосы 18, после чего экипаж перевел двигатели на подготовительный режим, подготовив их к взлету.
Но стоянка борта NC30046 на предварительном старте заняла от шести до семи минут, так как перед ним взлетали и другие самолеты. К тому времени к западу от аэропорта Ла Гуардия уже находились черные грозовые тучи, в которых блистали молнии, а потому экипажи спешили поскорее выполнить посадку или взлет, чтобы успеть до того, как гроза накроет аэропорт. В 19:01 с полосы 18 взлетел Douglas DC-3 авиакомпании Northeast Airlines, выполнявший рейс 28, а уже через минуту на эту же полосу сел другой DC-3, но уже авиакомпании American Airlines (рейс 250). Далее рейсу 58 авиакомпании Pan American было дано разрешение на посадку на полосу 18, а следом было дано разрешение на посадку уже на полосу 13 рейсу 815 авиакомпании TWA. В 19:03 рейсу 521 авиакомпании United Airlines было дано разрешение на взлет.
В 19:04 с рейса 521 авиакомпании United Air Lines доложили о готовности к взлёту. Скорость ветра к этому времени составляла 22 миль/ч (35 км/ч), поэтому диспетчер поинтересовался, намерен ли экипаж взлетать, либо будет пережидать шторм? На это с самолета доложили: "Я взлетаю". Тогда диспетчер передал: "Дано разрешение на незамедлительный взлет, либо оставайтесь; после взлета направляться к северу острова Рикерс". Получив разрешение экипаж вырулил на полосу, после чего без промедления перевел двигатели на взлетный режим. Воздушная скорость превысила 90 миль/ч (144 км/ч), после чего командир потянул штурвал "на себя", чтобы оторвать носовую стойку от земли, но штурвал двигался с трудом, а самолет словно не реагировал. Так как авиалайнер уже приближался к концу полосы, командир принял решение прекратить взлет, поэтому примерно за 1000 футов (300 м) до торца полосы он применил тормоза, заодно дав второму пилоту команду убрать мощность двигателей. Однако Douglas продолжал мчаться даже после того, как были заблокированы оба тормоза. Машина выкатилась за пределы полосы, снесла ограждение аэропорта, после чего наполовину перескочила, наполовину перелетела бульвар Грэнд Сентрэл-Парквей, а затем наконец остановилась к востоку от школы аэронавтики имени Кейси Джонса на расстоянии 800 футов (240 м) от торца полосы 18 и 1700 футов (520 м) от точки первоначального задействования тормозов.
Сразу возник сильный огонь, который охватил самолёт. Командир Болдуин сумел выбраться через аварийный выход и отбежал от самолета. Также выбрались еще 5 человек, которые стали пытаться помочь остальным выбраться на протяжении двух-трех минут, пока не прибыли спасательные службы. Позже один из первоначально выживших умер от полученных травм. Всего в катастрофе погибли 40 пассажиров и 3 члена экипажа, то есть 43 человека; выжили командир, который относительно не пострадал, и четыре пассажира.

Причиной катастрофы комиссия назвала ошибку командира экипажа Бентона Болдуина, который принял решение выполнять взлет с относительно короткой полосы 18. Как объяснил на слушаниях сам Болдуин, такой выбор полосы он сделал исходя из того, что благодаря наличию встречного ветра в 20 миль/ч длины полосы 18 будет достаточно для нормального разбега и взлета. Однако при таком выборе он не глянул в специальные таблицы, где было указано, что при встречном ветре 20 миль/ч для самолета весом 60319 фунтов (27360 кг) требуется 3600 футов (1100 м) полосы, тогда как длина полосы 18 составляла всего 3530 футов (1080 м), да еще на расстоянии 150 футов (46 м) от ее торца имелось препятствие высотой 32 фута (9,8 м). Когда же самолет выполнил нормальный разбег до скорости 90 миль/ч, командир после неудачной попытки поднять нос решил, что ветер на самом деле стих, либо что запас длины полосы уже очень мал, в связи с чем и принял решение прекращать взлет, при этом попытавшись остановить уже быстро мчащийся тяжелый самолет с помощью одних только фрикционных тормозов, что оказалось малоэффективным.

Место падения рейса 608 было быстро оцеплено, после чего начались поиски обломков. Найденные обломки при этом быстро доставляли в Санта-Монику (Калифорния) на завод Douglas Aircraft Company, где их идентифицировали и оценивали. Также, впервые в истории, была проведена реконструкция самолета на специальном макете от начала центроплана до заднего гермошпангоута. Был сделан и отдельный макет для системы кондиционирования, чтобы можно было оценить скорость распространения пожара и степень наносимых им повреждений.
Было определено, что перед падением Douglas следовал по большой правой дуге от Тропика (город в Гарфилд Каунти , штат Юта), а отдельные обломки обнаружили на удалении 26 миль (42 км) от места падения. Разрушение конструкции самолета началось внизу у окончания корневой части правой плоскости крыла, при этом также повредило заднюю кромку правого закрылка. Также из-за пожара отделились главная дверь и элементы буфета. Само возгорание происходило в нижней правой части фюзеляжа примерно в районе центроплана, но на 23 фута (7 м) назад и поднималось вверх вдоль иллюминаторов. Проверка салона и туалета не выявила признаков пожара в них до падения на землю. Сам пожар был достаточно интенсивным, из-за чего у людей на борту практически не было шансов спастись.
Все улики указывали на то, что пожар начался из-за воспламенения топлива, которое потом усиливало пожар. Реконструкция распространения пожара показала, что огонь начался в районе воздухозаборника из-за накапливания поступающего спереди топлива. Керосин указанным путем мог поступить только из вентиляционного отверстия дополнительного топливного бака № 3, а значит этот бак оказался переполнен, после чего топливо вытекло через вентиляционное отверстие, потекло назад, где его пары воспламенились в нагревателе воздуха, после чего загорелось уже само скопившееся топливо.
Согласно показаниям ранее работавшего в экипаже пилота, командир судна регулярно выполнял перекачку топлива между баками путем наклона самолета, причем достаточно большого, а потому мог пропустить момент окончания и тем самым переполнить третий дополнительный топливный бак. Время обнаружения пожара примерно совпало со временем, когда ориентировочно была начата перекачка топлива.
Причиной катастрофы было названо воспламенение топлива, попавшего и скопившегося в обогревателе салона после вытекания из дополнительного топливного бака № 3 по причине его переполнения в результате перекачки топлива из дополнительного бака № 4. Способствовали катастрофе такие факторы, как неудачное расположение вентиляционного отверстия бака № 3, а также отсутствие инструкций, которые могли бы предупредить экипажи DC-6 об опасностях, связанных с перекачкой топлива.